خط مشی دسترسیدرباره ما
ثبت نامثبت نام
راهنماراهنما
فارسی
ورودورود
صفحه اصلیصفحه اصلی
جستجوی مدارک
تمام متن
منابع دیجیتالی
رکورد قبلیرکورد بعدی
نوع مدرک : TF
زبان مدرک : فارسی
شماره رکورد : 56095
شماره مدرک : ۳۹۹۶پ
شماره راهنما : WT
سرشناسه : ‏کریمی، ادیبه ‏
عنوان و نام پديدآور : [پایان نامه]سنتز و مدل¬سازی مولکولی مشتقات 3 و 4-دی هیدروپیریمیدین-2-اون جدید به¬عنوان مهارکننده¬های آنزیم BACE-1/ پژوهش و نگارش:ادیبه کریمی ؛ استادان راهنما: احمد عبادی ، نیما رزاقی اصل
وضعيت : همدان: دانشگاه علوم پزشکی، دانشکده داروسازي، دكتراي حرفه اي داروسازي.، ۱۳۹۶
صفحه شمار : ۱۹۲ص.: مصور(رنگي)، جدول، نمودار
چکيده : مقدمه: بیماری آلزایمر یک بیماری نورودژنراتیو مزمن و پیش‌رونده است. در حال حاضر، حدود 35 میلیون نفر از مردم در سراسر جهان، به بیماری آلزایمر مبتلا هستند. پیش‌بینی می¬شود این تعداد تا سال 2050 به 116 میلیون نفر هم برسد. بیماری آلزایمر مسیر پاتولوژیکی پیچیده¬ای دارد و عوامل مختلفی در بروز آن دخیل¬اند. از همین رو، تمایل روزافزونی برای کشف داروهای چند هدفی در درمان آلزایمر به¬وجود آمده است. ازجمله مهم¬ترین فاکتورهای بیماری¬زایی در آلزایمر می¬توان به آنزیم برش دهنده ناحیه بتای پروتئین پیش¬ساز آمیلوئید (BACE-1)، کیناز گلیکوژن سنتئاز 3- بتا (GSK-3β) و آنزیم استیل¬کولین استراز (AChE) اشاره کرد. داروهایی که بتوانند این اهداف بیولوژیکی را هم‌زمان تحت تأثیر قرار دهند، امکان بهبود علائم بیماری و تغییر روند روبه‌پیشرفت بیماری را به‌طور هم‌زمان ‌فراهم خواهند کرد. مطالعه حاضر با هدف بررسی مشتقات 3و4– دی¬هیدرو پیریمیدین-2-اون به‌عنوان مهارکننده¬های آنزیم¬های BACE-1، AChE و GSK-3β انجام گرفته ¬است. مواد و روش¬ها: در این پروژه، نه مشتق مختلف با ساختار شیمیایی 3و4- دی¬هیدروپیریمیدین-2- اون به‌عنوان مهارکننده¬های احتمالی آنزیم¬های AChE، BACE-1 و GSK-3β مورد ارزیابی محاسباتی قرار گرفتند. مطالعات محاسباتی از طریق روش¬های ab initio، داکینگ مولکولی و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی، انجام گرفت. محاسبات ab initio با کمک نرم‌افزار Orca انجام گرفت. سپس فرآیند داکینگ از طریق نرم‌افزار AutoDock4 و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی با استفاده از برنامه GROMACS 4.5.6 روی سه آنزیم ذکرشده صورت پذیرفت. پنج مشتق از این ترکیبات بر اساس واکنش بیجینلی سنتز شدند. ساختار ترکیبات سنتز شده توسط روش¬های طیف‌سنجی جرمی، مادون ‌قرمز و رزونانس مغناطیسی تائید شد. یافته¬ها: تمام مشتقات مورد مطالعه خصوصیات دارو همانندی مناسبی داشتند. در مطالعات داکینگ منفی¬ترین مقادیر انرژی آزاد اتصال در مشتقات d1-d5 دیده شد. حلقه دی¬هیدروپیریمیدون (DHPM) در برهم¬کنش با جایگاه فعال آنزیم¬های BACE-1، AChE و GSK-3β نقش اساسی را بر عهده داشت. تمامی مشتقات مورد نظر توانایی برهم¬کنش با تریپتوفان 86 در جایگاه آنیونیک مرکزی آنزیم AChE را دارا بودند. مشتق d3(RR, SS) با تریپتوفان 286 در جایگاه آنیونیک محیطی نیز برهم¬کنش هیدروفوب برقرار کرد. مشتقات d3، d4، d5، d6، d8 و d9 قادر بودند با آمینواسیدهای آسپارتات 32 یا آسپارتات 228 در جایگاه فعال آنزیم BACE-1 پیوند هیدروژنی ایجاد کنند. در برهم¬کنش با آنزیم GSK-3β تمامی مشتقات d1-d9 به‌جز چند فرم ایزومری معدود قادر به برهم¬کنش با والین 135 بودند. در بررسی¬های دینامیک مولکولی پایداری مشتقات مورد مطالعه با هر سه آنزیم BACE-1، AChE و GSK-3β مورد ارزیابی قرار گرفت. کمپلکس لیگاند-آنزیم در همه موارد در وضعیت پایدار قرار داشت. با بررسی طیف¬های جرمی، رزونانس مغناطیس هسته¬ای و مادون‌ قرمز ساختار شیمیایی ترکیبات سنتز شده با خلوص قابل ‌قبول تائید شد. نتیجه¬گیری: بررسی نتایج مطالعه حاکی از برهم¬کنش مناسب و مؤثر مشتقات 3و4- دی-هیدروپیریمیدین- 2-اون با آنزیم¬های BACE-1، AChE و GSK-3β است. تمام مشتقات مورد مطالعه حداقل توانایی برهم¬کنش مؤثر با یک آنزیم را داشتند. از بین تمام ترکیبات بررسی ¬شده، ترکیب d1(S) با دارا بودن خصوصیات فیزیکوشیمیایی و فارماکوکینتیکی مناسب، برهم¬کنش مؤثر با آمینواسیدهای کلیدی جایگاه فعال آنزیم¬های AChE و GSK-3β و ایجاد کمپلکس پایدار با آنزیم BACE-1 به‌عنوان ترکیب پیشرو در مطالعات آتی شناسایی شد. ترکیب d4(RR) نیز از طریق برهم-کنش با آمینواسیدهای کلیدی جایگاه فعال دو آنزیم BACE-1 و GSK-3β به‌عنوان مهارکننده دوگانه احتمالی این دو آنزیم شناخته شد. ،
موضوع : ‏‏آلزايمر
Alzheimer
مدل هاي مولكولي
Models, Theoretical‍
شناسه افزوده : ‏عبادی، احمد ‏ ، استاد راهنما
رزاقی اصل، نیما ‏ ، استاد راهنما
 
 
 
(در صورت عدم وضوح تصویر اینجا را کلیک نمایید)